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案例分享|局灶性節段性腎小球硬化癥7型或腎性眼缺損綜合征一例

日期:2019/11/7 9:28:50 發布人:鞠向陽

1.臨床信息

受檢者男性,14歲2個月

臨床診斷:慢性腎病3期、胡桃夾綜合征。患兒11年前因尿床于**市中心醫院就診,查尿蛋白2+,胡桃夾陽性,無浮腫,無血尿,無高血壓,無尿頻、尿急等,考慮胡桃夾綜合征,后未予特殊處理,期間多次于當地縣醫院查尿常規提示2+-3+(具體不詳,無報告單),且尿床癥狀一直未緩解,1-2次尿床/周,3-4次小便/晚,并漸出現夜間飲水增多,夜尿增多,家長一直未予重視,2年前當地醫院查肝腎功能,家長訴未見異常(無報告單),半月前因尿床至我院就診,門診查尿素10.65mmol/L,肌酐159μmol/L,尿蛋白3+,泌尿系B超提示雙腎縮小,遂擬“慢性腎小球腎炎”收入院,查尿素13.54mmol/L,肌酐181μmol/L,24小時尿蛋白4.01g/24h,考慮慢性腎病Ⅲ期現腎穿刺病理符合局灶性節段性腎小球硬化癥。


2.全外顯子組報告解讀

2.1 變異信息展示

經全外顯子測序,發現受檢者攜帶PAX2基因的1個致病的雜合移碼變異,與局灶性節段性腎小球硬化癥7型、腎性眼缺損綜合征相關。

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2.2 變異對應疾病

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PAX2基因變異與局灶性節段性腎小球硬化癥7型有關。臨床表現為嚴重的蛋白尿伴/不伴腎病綜合征。一些患者發展為終末期腎病。超聲顯示回聲增強、腎盂擴大、腎臟變小和腎盞憩室。此病以常染色體顯性方式遺傳,外顯率不全,發病率未知[1]。

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PAX2基因變異與腎性眼缺損綜合征有關。臨床表現為視網膜缺損、鞏膜葡萄腫、視神經囊腫、視神經瘤、小眼球炎、色素變性、視力下降、視網膜脫離、慢性腎炎、腎臟小而畸形(腎發育不全)、腎小球數目少、腎小球增大(腎小球肥大)、高血壓、蛋白尿、膀胱輸尿管返流、血清肌酐升高、復發性腎盂腎炎、腎功能不全、乳頭狀腎綜合征和終末期腎病,其他臨床表現為高頻感音神經性耳聾、中樞神經系統異常、皮膚柔軟、韌帶松弛和/或生殖器異常。此病以常染色體顯性方式遺傳,GeneReviews數據庫記錄此病外顯率可能大于99%,其中眼部異常外顯率大于77%,腎臟異常外顯率大于92%,發病率未知[2-5]。

受檢者的PAX2基因的第2號外顯子上(位置:chr10:102509600)發生了1個移碼變異(frameshift variant),c.143delG:p.Gly48Valfs*35,即編碼區第143號堿基缺失,導致自第48號氨基酸開始發生移碼變異,第82號氨基酸變為終止密碼子,形成截短蛋白,無人群攜帶記錄(數據來源:1000G、ExAC、ESP和GnomAD數據庫)。Sanger測序結果顯示受檢者攜帶此變異,而受檢者父母及妹妹均為野生型(附錄4)。依據ACMG指南,判定該變異為致病的變異。
   

變異分級參考ACMG(The American College of Medical Genetics and Genomics)指南,分級依據為:
PVS1: 當一個疾病的致病機制為功能喪失(LOF)時, 無功能變異(無義突變、移碼突變、經典±1 或2 的剪接突變、起始密碼子變異、單個或多個外顯子缺失)。

PM2: ESP 數據庫、千人數據庫、EXAC 數據庫中正常對照人群中未發現的變異(或隱性遺傳病中極低頻位點)。

PM6: 未經父母樣本驗證的新發變異。


3.參考文獻    

1. Barua, M., Stellacci, E., Stella, L., et al. Mutations in PAX2 associate with adult-onset FSGS. J. Am. Soc. Nephrol. 25: 1942-1953, 2014.

2. Bower M, Salomon R, Allanson J, et al. Update of PAX2 mutations in renal coloboma syndrome and establishment of a locus specific database. Hum Mutat. 2012;33:457–66.

3. Negrisolo, S., Benetti, E., Centi, S., Della Vella, M., Ghirardo, G., Zanon, G. F., Murer, L., Artifoni, L. PAX2 gene mutations in pediatric and young adult transplant recipients: kidney and urinary tract malformations without ocular anomalies. Clin. Genet. 80: 581-585, 2011.

4. Iatropoulos, P., Daina, E., Mele, C., Maranta, R., Remuzzi, G., Noris, M. Discordant phenotype in monozygotic twins with renal coloboma syndrome and a PAX2 mutation. Pediat. Nephrol. 27: 1989-1993, 2012.

5. Parsa, C. F., Silva, E. D., Sundin, O. H., Goldberg, M. F., De Jong, M. R., Sunness, J. S., Zeimer, R., Hunter D. G. Redefining papillorenal syndrome: an underdiagnosed cause of ocular and renal morbidity. Ophthalmology 108: 738-749, 2001.


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