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Nat Rev Clin Oncol丨結直腸癌患者中,TMB等分子特征是個預后良好的標志物!

日期:2019/4/24 12:58:06 發布人:基因Talks 徐露

TMB,MSI,BRAF,RAS等這些分子特征的分析和它們未來的臨床檢測可以為結直腸癌(CRC)患者的精準醫療提供一個新的分類,預測 CRC 患者預后并改善治療方法,提高 CRC 患者的存活率。

本次主要介紹一線轉移性結直腸癌患者中,這些分子特征對化療+貝伐單抗和/或西妥昔單抗總體生存率(OS)的影響!注意,不是通過這些分子特征預測CRC患者對免疫治療的影響哦!

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2018CSCO指南中CRC姑息治療一線方案


目前,用于晚期結直腸癌(CRC)患者治療決策指導的分子標記物非常有限。基于此背景下,現在,對 2326例新診斷為晚期CRC患者的樣本子集進行全面突變分析,結果表明,一些分子特征的改變(TMB等)可以預測CRC患者的預后情況。

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TMB與CRC患者預后有關


研究背景

CALGB/SWOG 80405是一項隨機III期試驗,在接受化療加貝伐單抗和/或西妥昔單抗治療的一線轉移性結直腸癌患者中,總體生存率(OS)無統計學差異。于是,對2326例CRC患者中的843例腫瘤DNA(92%為原發性,4%為轉移,4%為未知)進行總體生存率(OS)基因標記的研究。看看DNA變異對CRC患者的生存影響。


研究方法

一、突變熱點的基因分型:對11個基因進行了突變分析;

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11個突變基因熱點檢測

二、MSI檢測:Promega檢測試劑盒;

三、TMB檢測:FoundationOne產品。


研究結果

一、BRAF突變(100/843例)分析:BRAF野生型CRC患者比BRAF突變型CRC患者的OS更長(30.6個月 vs 13.5個月,P < 0.001)。

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BRAF野生型CRC患者比突變型的OS更長


同時,不管BRAF是突變型,還是野生型,在貝伐單抗與西妥昔單抗兩個治療組間的OS并無明顯差異。

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兩個治療組間的OS并無明顯差異


2,RAS突變(266/838例)分析:RAS野生型CRC患者比RAS突變型CRC患者的OS更長(32.1個月 vs 25.0個月,P < 0.001)。

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RAS野生型CRC患者比突變型的OS更長


同時,不管RAS是突變型,還是野生型,在貝伐單抗與西妥昔單抗兩個治療組間的OS并無明顯差異。

3,TMB分析:TMB-H的CRC患者比TMB-L的CRC患者OS更長(33.8個月 vs 28.1個月)。

在評估TMB和MSI的CRC患者中,89%為微衛星穩定性(MSS),中位TMB為 6 Mut/Mb;6%為MSI-H(中位TMB:52 Mut/Mb),5%為MSI-L(沒有TMB結果可用)。在MSS患者中(89%),TMB-H腫瘤患者(>8 Mut/Mb,占23%)中位OS較TMB-L(< 8 Mut/Mb,占77%)腫瘤患者的OS更長(33.8個月 vs 28.1個月,P=0.02)。同時,兩個治療組間OS無明顯差異。

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TMB-H的CRC患者比TMB-L的OS更長


4,MSI分析:在MSI-H 的CRC患者中(52/827例),接受貝伐單抗治療的中位OS比接受西妥昔單抗治療的患者長(30.0個月 vs 11.9個月,P < 0.001)。這一發現對免疫療法尚未在一線得到批準的CRC患者亞群治療具有重要意義!!!

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MSI-H的CRC患者中貝伐單抗比西妥昔單抗OS更長


同時,在MSS的CRC患者中,貝伐單抗與西妥昔單抗兩個治療組間的OS無明顯差異。

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MSS的CRC患者中貝伐單抗與西妥昔單抗OS相當


5,NRAS/KRAS/BRAF 三陰性的CRC患者比至少有一個突變基因的CRC患者中位OS要長(35.9個月 vs 22.2個月)。

無論PIK3CA突變與否,四陰性(NRAS/KRAS/BRAF/PIK3CA)與三陰性(NRAS/KRAS/BRAF)CRC患者的生存率沒有顯著差異。


研究結論

在一線治療的轉移性結直腸癌患者中,TMB-L、BRAF和RAS突變是負向預后因素;TMB-H、BRAF和RAS野生型是正向預后因素。

MSI-H腫瘤患者從貝伐單抗獲益多于從西妥昔單抗獲益,證實MSI-H的這種作用的研究是有根據的。無論是作為一線治療,還是作為對免疫檢查點抑制劑沒有反應或毒性很強的患者,這種方案對于MSI-H患者可能是更好的治療選擇。

在本研究MSS mCRC患者中,TMB對OS的影響不如其他標志物(如BRAF)強,其與直接治療的相關性仍有待確定。由于TMB在這種情況下的相關性更多的是生物學上的,而不是臨床上的,所以應該進行額外的分析來評估哪種相關性,TMB-H的MSS腫瘤具有免疫原性,其突變可產生新抗原,引起抗腫瘤的適應性反應。


參考資料:

1.Romero Diana,TMB is linked with prognosis.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019.

2.Innocenti Federico,Ou Fang-Shu,Qu Xueping et al. Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome.[J] .J. Clin. Oncol., 2019, undefined: JCO1801798.

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