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2019 AACR丨沃利替尼針對MET擴增導致EGFR-TKI耐藥后的治療新策略!

日期:2019/4/19 13:35:01 發布人:基因Talks 徐露

沃利替尼(Savolitinib,AZD6094)是由和記黃埔醫藥發現,目前由和記黃埔醫藥與阿斯利康合作共同研發,一個高選擇性c-Met(也被稱作間充質上皮轉移因子)受體酪氨酸激酶抑制劑。肺癌EGFR-TKI耐藥且c-MET擴增的患者,聯合使用奧希替尼+沃利替尼可能療效更好,原因可能是因為c-MET不是一個簡單的通路,它更像一個過場,雙劍合璧聯合用藥效果更好。詳見:C-MET抑制劑沃利替尼在非小細胞肺癌的研究進展。

2019年AACR年會上,馬薩諸塞州綜合醫院癌癥中心早期癌癥檢測創新中心主任,胸部腫瘤內科醫師 Lecia V. Sequist 博士介紹了TATTON Ib 期2個研究隊列的最新數據,結果表明:奧希替尼+沃利替尼在曾接受過EGFR-TKIs治療的EGFR突變且MET擴增的非小細胞肺癌(NSCLC)中可以表現出臨床療效,同時風險可控[1,2]。

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Lecia V. Sequist,MD

MET擴增導致EGFR-TKIs耐藥

EGFR-TKI(酪氨酸激酶抑制劑)已被廣泛用于治療EGFR突變的NSCLC患者,但是很多患者在使用 EGFR-TKI 后會出現耐藥情況。

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FDA批準的EGFR-TKIs


研究表明,MET基因擴增是導致EGFR-TKIs耐藥的主要原因之一,MET擴增通過激活ERBB3(HER3)—— 依賴性激活PI3K,EGFR/ERBB家族受體的特異性通路。

據估計,接受第一代和第二代 EGFR-TKI 治療后產生耐藥的患者,約有5%-10%帶有MET的異常擴增。這一數字在接受了第三代 EGFR-TKI 的患者中,則上升到了25%。在2018年ESMO大會上公布的 ctDNA-NGS 初步數據顯示,MET擴增是一線奧希替尼治療之后最常見的耐藥原因(15%甚至更多)[3]。肺癌EGFR-TKI耐藥且MET擴增的患者,聯合使用奧希替尼+沃利替尼可能療效更好,原因可能是因為MET不是一個簡單的通路,它更像一個過場,雙劍合璧聯合用藥效果更好。

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C-MET通路激活可導致EGFR抑制劑耐藥


TATTON Ib 期2個隊列研究數據

TATTON 1b 期2個研究隊列,分別為:奧希替尼+沃利替尼治療經第一/二代EGFR-TKI治療進展后的MET擴增的EGFR突變非小細胞肺癌患者的研究分析;奧希替尼+沃利替尼治療經第三代EGFR-TKI治療進展后的MET擴增的EGFR突變非小細胞肺癌患者的研究分析。初步結果顯示,在EGFR突變的NSCLC患者中,奧希替尼+沃利替尼可表現出臨床療效,同時安全性可控[4]。

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ATTON 1b 期2個研究隊列


TATTON 1b 期的第一組研究,入組46例經第一代和第二代EGFR-TKI治療后局部晚期或轉移性NSCLC患者,檢測到MET擴增。使用奧希替尼(80mg QD)+沃利替尼(600mg QD)聯合進行治療。

結果表明,聯合用藥的ORR為52%,均為部分緩解(n=24,PR)。中位DOR為7.1個月,中位TTR為43天(40-43)。35% (n=16)的患者疾病穩定(SD),7%(n=3)疾病進展,7%(n=3)患者無法評估。

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ATTON 1b 第一組研究結果


TATTON 1b 期的第二組研究,入組48例經第三代EGFR-TKI治療后局部晚期或轉移性NSCLC患者,檢測到MET擴增。使用奧希替尼(80mg QD)+沃利替尼(600mg QD)聯合進行治療。

結果表明,聯合用藥的ORR為25%,均為部分緩解(n=12,PR)。中位DOR為9.7個月,中位TTR為46天(43-51)。44% (n=21)的患者疾病穩定(SD),13%(n=6)疾病進展,9%(n=9)患者無法評估。

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ATTON 1b 第二組研究結果


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ATTON 1b 期2個研究隊列的不良事件


ATTON研究中關于MET擴增的檢測方法

TATTON 1b 期的研究中,對于MET基因擴增的檢測方法主要有:

1,熒光原位雜交(FISH):MET基因拷貝≥5 或 MET:EP7≥2;

2,NGS方法檢測:≥20%腫瘤細胞,≥200x測序覆蓋深度,≥1.8 Log2 比率,假設50%腫瘤分數;

3,免疫組織化學(IHC):≥50%的腫瘤細胞是3+。

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TATTON 1b期研究中的MET擴增檢測方法


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MET擴增檢測方法之FISH

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MET擴增檢測方法之IHC及NGS


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MET擴增檢測方法之IHC及NGS


TATTON Ib 期2個研究隊列的研究數據表明:聯合使用奧希替尼+沃利替尼可以克服因MET擴增導致EGFR-TKI藥物獲得性耐藥,但確定這種療法的最終有效性還需要進一步的研究。


參考資料:

1. Yu H, Ahn M-J, Kim S-W, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT032.

2. Sequist LV, Lee JS, Jan, J-Y, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT033.

3. Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA50.

4. Ahn M, Han J, Sequist L, et al. TATTON Ph Ib Expansion Cohort: Osimertinib plus Savolitinib for Pts with EGFR-Mutant MET-Amplified NSCLC after Progression on Prior EGFR-TKI. J Thor Oncol. 2017;12(11):S1768. doi: 10.1016/j.jtho.2017.09.377.

5. https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2019/osimertinibsavolitinib-pairing-is-active-in-relapsed-egfrmutant-metamplified-nsclc?p=2

6. https://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1294

7. http://www.dfhcc.harvard.edu/insider/member-detail/member/lecia-v-sequist-md-mph/

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