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免疫治療丨腫瘤突變負荷(TMB)作為免疫治療生物標志物所面臨的挑戰

日期:2019/4/4 9:36:10 發布人:徐露

“盡管腫瘤突變負荷(TMB)與免疫檢查點抑制劑治療的反應相關,但在正式將該生物標志物(TMB)納入臨床實踐前,仍需更多的研究來幫助我們更好地理解 TMB 如何與免疫周期其他基因組之間的相互作用。”

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“許多研究來自小群體,他們發現了一些罕見的事件,這些事件在隨后的群體中(后續隊列中)沒有得到證實,我們還沒有理解如何整合這些不同的研究結果。未來,我們需要更好地理解促進免疫反應的相關生物標志物,以及如何將多種不同反應的基因組標志物關聯整合到一起,來更好的預測免疫檢查點抑制劑的反應。”Vokes說道。(一文盡攬『免疫檢查點抑制劑所有相關生物標志物』的應用前景)

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Natalie Vokes, MD, MPhil

Vokes博士是美國馬薩諸塞州波士頓的達納—法伯癌癥研究所(Dana-Farber)腫瘤學研究員,她在2019年2月28日-3月2日美國舊金山召開的 2019美國臨床腫瘤學會-癌癥免疫治療學會(ASCO-SITC)的研討會演講中指出:“TMB是最早發現與免疫檢查點抑制劑反應相關的生物標志物之一”[1] 。TMB目前都是經由NGS大panel進行檢測和計算,且在有免疫應答的腫瘤患者中 TMB 值會更高,這一相關性已在多個臨床試驗和多個癌種中得到了證實。

使用TMB有幾個挑戰,“TMB的不同閾值會使免疫應答患者與無免疫應答患者之間存在大量重疊,這就提出了如何最好地使用TMB來區分這兩組人的問題。”Vokes說,“此外,關于這一主題的研究越來越多,產生了相當多的異質性。不同的測序平臺和算法模型產生了不同的TMB值,目前還不清楚這些不同測試中的TMB值和與之相關的閾值實際上是如何關聯的。”


TMB量化與TMB響應閾值的關系

1、研究背景

為了更好地理解TMB量化方法與TMB響應閾值之間的關系,Vokes團隊匯集了4個真實世界的隊列,這些隊列由經由美國達納—法伯癌癥研究所(Dana-Farber),紀念斯隆凱特林癌癥中心(MSK),Foundation Medicine F1 panel 進行基因測序及來源于TCGA數據庫中WES數據的非小細胞肺癌患者組成。

同時,還鑒定了兩個亞組的患者,其基因組數據經由 Dana-Farber OncoPanel 或 MSK-IMPACT 平臺進行測序,并獲得了可用的數據結果。

測試中TMB值的分布在線性繪制時有所不同。然而,對分布進行歸一化轉換并將其標準化為TMB z值分數,可以使TMB分布與不同測試之間的擬合更接近。


2、研究結果

在Dana-Farber組(n = 272)和 MSK組(n = 227)中,完全或部分緩解的患者和長期臨床獲益患者的TMB值均高于無緩解的患者。將2組患者的TMB值標準化為 z 值,保留了TMB與免疫檢查點抑制反應之間的關系。

使用2個臨床獨立隊列中的聯合隊列(n = 499)根據TMB閾值分析反應,發現TMB值最高的持久臨床獲益率最高,TMB值最低的持久臨床獲益率最低。然而,在TMB十分位數中,發現了響應的可變性,Vokes說:“這表明我們對這些TMB閾值所做的部分工作是為最高的TMB響應者提供豐富的信息。”

為了更正式地量化TMB在區分應答者和非應答者方面的效果,Vokes團隊進行了受試者工作特征曲線分析(ROC分析),發現:最佳TMB閾值的靈敏度和特異性僅為60%左右。Vokes說:“應用這一閾值將導致30%的患者接受治療而沒有反應,12%本來會有反應的患者沒有得到治療。”使用其他TMB z評分分界點再次證明了治療過度與治療不足之間的權衡。

結果表明,TMB與免疫檢查點治療結果之間的關系是復雜的,TMB可能與其他因素相關。


TMB 基因組關聯性研究

1、TMB與基因組關聯研究

除了TMB,腫瘤微環境也可能導致免疫相關反應的識別。Vokes說,腫瘤浸潤程度高、細胞因子和酶在腫瘤免疫周期中表達高的“熱腫瘤”或T細胞炎癥性腫瘤,這些腫瘤似乎更容易接受檢查點抑制劑治療。與免疫響應相關的特征還包括DNA修復酶的突變(dMMR)以及干擾素-γ信號傳導或PD-L1的表達特征,所有這些都可能與T細胞炎癥的環境相關。

Vokes補充說:“相反,逃避免疫檢測或設法阻止T細胞浸潤到腫瘤微環境的“冷腫瘤”或T細胞非炎癥性腫瘤,這些腫瘤可能不太適合接受檢查點抑制劑治療”。通過增殖蛋白激酶活化致癌信號,Wnt/β-catenin信號通路突變,STK11 / LKB1通路突變,以及磷酸酶和緊張素同源物(PTEN)的缺失,可能通過導致T細胞排斥而促進免疫檢查點治療耐藥性。


“雖然這是一種很有吸引力的方式來理解這些不斷增長的數據,但是我們仍然有很多不了解的地方。”Vokes說,“許多研究來自小群體,他們發現了一些罕見的事件,這些事件在隨后的群體中(后續隊列中)沒有得到證實,我們還沒有理解如何整合這些不同的研究結果。未來,我們需要更好地理解促進免疫反應的相關生物標志物,以及如何將多種不同反應的基因組標志物關聯整合到一起,來更好的預測免疫檢查點抑制劑的反應。”


Vokes的團隊正在匯總整理數據庫,試圖建立更大的免疫療法治療隊列,以提高驗證先前發現的結果,并確定所涉及的新途徑。 在匯總不同癌癥類型的249個全外顯子組測序腫瘤時,他們能夠概括PTEN缺失與免疫治療耐藥性之間的關聯,并確定細胞周期信號傳導與反應之間的關聯。[2] 即使在這個大型隊列中,許多研究結果在統計上也缺乏說服力。 Vokes表示,一項功率模擬顯示,對于那些難以區分反應者和無反應者的事件,樣本量需要達到數百甚至可能達到數千。

炎癥性腫瘤微環境的其他標志物,如T細胞炎癥性基因表達譜,也可能與TMB相互作用,以幫助區分那些最有可能和最不可能作出反應的患者。

Vokes說,納入臨床變量(如吸煙狀況、PD-L1和組織學)并結合多種轉錄組和基因組特征的多變量模型也正在評估,以提高免疫檢查點抑制劑反應的預測。[3]


參考資料:

1. Vokes N. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade. Presented at: 2019 American Society of Clinical Oncology– Society for Immunotherapy of Cancer Clinical Immuno-Oncology Symposium; February 28-March 2, 2019; San Francisco, CA. meetinglibrary.asco.org/record/169276/slide.

2. Miao D, Margolis CA, Vokes NI, et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite- stable solid tumors. Nat Genet. 2018;50(9):1271-1281. doi: 10.1038/s41588-018-0200-2.

3. Hellmann MD, Nathanson T, Rizvi H, et al. Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2018;33(5):843-852.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.018.

4. https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-7/tumor-mutational-burden-poses-challenges-as-immunotherapy-biomarker?p=2


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