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女性不明原因的不孕不育,可能與基因突變有關

日期:2017/3/28 16:53:27 發布人:中科基因 來源:生物通

至今仍有大約10-15%的不孕不育癥患者和50%的復發性流產婦女的病理不明。本文的通訊作者,貝勒醫學院婦產科分子和人類遺傳學教授,貝勒和德克薩斯兒童醫院產前遺傳學臨床主任Ignatia B. Van den Veyver說,研究人員已經發現了NLRP家族一些基因的功能缺失會導致諸如異常胎盤發育、著床前流產、以及極少數的胎兒發育障礙等失敗妊娠。

文章的第一作者,Van den Veyver實驗室的一名博士后,Sangeetha Mahadevan博士說,攜帶這些突變基因的女性其他身體指標一切正常,因此她們通常意識不到無法承受妊娠這個狀況。為了調查導致人類NLRP2和NLRP7基因失活并影響生育成功率的機理,我們開發了一個小鼠模型。

小鼠只擁有Nlrp2基因,因此,研究人員推測它可能承擔了相當于人類NLRP2和NLRP7基因的功能。

Nlrp2基因缺陷型小鼠

研究人員首先構建了Nlrp2基因缺失型轉基因小鼠,這種小鼠看上去完全正常。但在交配后會出現三種不同類型:沒有懷孕;生下異形=死胎;生下正常小鼠,但是每窩幼崽的數量偏少,并且一些幼崽的體型大于或小于正常標準。而將雄性小鼠的Nlrp2基因缺失后,對生育或后代沒有影響。

Van den Veyver說,通過我們和其他人之前的研究,了解到,基因的DNA甲基化通常在母親傳遞它們時就被甲基化了。而NLRP7基因突變的女性懷孕期不傳遞這些甲基化修飾。

在小鼠模型中,科學家們發現了這些異常后代的DNA甲基化差異。這顯示了小鼠和人類之間更強的相似之處。

NLRP2與SCMS

Van Den Veyver說,我們對NLRP2輔助性地將DNA甲基化標記遺傳給下一代的功能十分感興趣。起初,我們認為我們應該主要關注細胞核以及細胞核中進行甲基化的蛋白們。但是,我們卻發現大部分的NLRP2蛋白定位于細胞核外。它們是卵母細胞內一種復雜的蛋白質復合體(皮層下母源復合體, SCMS)的一部分。

SCMS是卵細胞為受精做準備時的一部分蛋白質和其他分子的集合。卵子受精后開始分裂,直到胚胎可以切換使用自己的基因之前,受精卵和早期胚胎在很大程度上依賴于這些卵細胞內的蛋白質和其他化合物來行使包括DNA甲基化在內的各種功能。這些儲備資源都是母系來源的。

研究人員發現,當雌性Nlrp2基因缺失或失活后,SCMS在卵細胞內的形狀發生了變化。并且一個負責DNA甲基化的基因也以錯誤的位置出現在早期胚胎中。這點發現為我們解釋了為什么Nlrp2缺失型小鼠后代的DNA甲基化會受到干擾。

Van Den Veyver說,能夠在SCMS中找到NLRP2蛋白并沒有什么,但這是第一次有確切的科學證據顯示了NLRP2蛋白的重要功能,并支持了“SCMS是生育和胚胎發育的關鍵”這一觀點。

為了驗證Nlrp2基因缺失是否會影響體外受精,研究人員在實驗室人工環境下對Nlrp2基因突變型小鼠的卵細胞進行人工受精培育,結果發現胚胎無法發育。這項實驗結果顯示,攜帶突變型NLRP基因女性的胚胎可能無法在培養基內生長。

總結

1. 該研究通過小鼠模型實驗結果,推斷人類NLRP2和NLRP7基因失活影響女性生育能力。

2. 通過異常小鼠后代DNA甲基化水平檢測,揭示了小鼠Nlrp2基因參與了受精卵/胚胎的DNA甲基化修飾。

3. 通過對NLRP2蛋白進行細胞定位,發現其存在于SCMS中,該實驗結果支持了SCMS影響生育和胚胎發育的理論觀點。

4. 在小鼠模型中,Nlrp2的突變影響卵細胞的人工授精和體外發育。


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